뇌졸중의 예방과 치료

스타틴과 뇌혈관질환의 2차적 예방

통계청이 집계한 한국의 10만 명당 뇌혈관질환 사망률은 2002년에 111.3명, 2003년에 106.9명, 2004년에 95.8명, 2005년에 83.8명, 2006년에 64.3명으로 점차 감소하고 있다. 그러나 아직도 OECD국가 중 가장 높은 사망률을 보이고 있다(일본 53.9명, 미국 39.9명, 캐나다 35.3명, 프랑스 34.6명, 독일 45.4명). 그러나 구 동유럽 국가는 한국보다 높은 사망률을 보고하고 있다(체코 106.5명, 헝가리 129.5명, 폴란드 92.2명). 한국에서 뇌혈관질환 사망률이 감소하는 것은 무엇보다도 고혈압의 진단과 치료가 더 효율적으로 이루어지고 있기 때문으로 보이며 미국과 일본 등 선진 국가에서는 우리보다 고혈압치료가 더 효율적으로 이루어지기 때문에 사망률이 더 낮은 것으로 풀이된다. 그러나 체코와 폴란드 등 구 동유럽 국가들에서는 아직 열약한 의료 환경 때문에 뇌졸중 사망률이 우리보다 더 높은 것이다.

고혈압은 뇌졸중의 가장 중요한 원인이지만 당뇨와 흡연도 뇌졸중의 위험인자이며 다소 이견은 있으나 이상지질혈증도 뇌졸중의 원인이 될 수 있다.

최근에 스타틴 치료가 뇌졸중을 예방할 수 있다는 연구가 발표되면서 과연 뇌졸중의 예방을 위해 스타틴을 사용해야 하는지가 관심사가 되고 있다.

고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 관상동맥질환의 가장 중요한 위험인자의 하나이지만 같은 동맥경화증으로 발생한다고 볼 수 있는 뇌졸중의 위험인자가 아니라는 역학적 연구결과들이 많다. 40년 이상 지속된 Framingham연구에서도 콜레스테롤은 뇌졸중의 독립적 인자가 아닌 것으로 나타나고 있으며 다른 연구에서도 유사한 결과들을 보고하고 있다(Lancet 1995; 346: 1647-1653). 그러나 이런 보고에서 뇌출혈과 뇌경색을 따로 보고하지는 않았으며 스타틴은 동맥경화가 주원인인 뇌경색의 예방에는 도움이 될 수 있으나 고혈압이 주원인인 뇌출혈에는 예방효과가 없을 것이다.

2004년에 발표된 26개의 연구 META분석 에 의하면(Stroke 2004; 35: 2902-2909) 관상동맥질환이 있는 환자의 2차적 예방과 이상지질혈증이 있는 환자의 1차적 예방에서 스타틴은 뇌졸중발생률을 21%감소시킨다(Fig 1).

Fig 1. 스타틴을 복용하는 환자에서 뇌졸중의 발생률(Odds Ratio)과 95% Confidence Interval(CI)

 이 META분석에서 관상동맥질환이 있는 환자에서 스타틴은 관상동맥질환 뿐만 아니라 뇌졸중의 발생률도 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들면 4S연구에서 simvastatin은 뇌졸중을 28%감소시켰으며(Lancet 1994; 344: 1383-1389), CARE연구(N Engl J med 1996; 335: 1001-109)에서는 pravastatin이 뇌졸중을 31%감소시켰다. 그러나 일반적으로 1차적 예방연구에 비해 2차적 연구에서 스타틴은 더 효과적이었으며 전체적으로 LDL-Cholesterol을 10%감소시킬 때 뇌졸중의 감소는 약 15.6%로 나타났다(Fig 2). 스타틴이 뇌졸중을 감소시키는 이유 중의 하나는 스타틴이 뇌졸중을 유발할 수 있는 심근경색과 심부전을 감소시키기 때문일 것이다.

Fig 2. 스타틴 치료후 LDL-Cholesterol의 감소와 뇌졸중 발생률(Odds Ratio)의 감소

그러나 이 연구들은 관상동맥질환이 있거나 위험인자(흡연, 고혈압, 당뇨병 등)를 동반한 고위험군을 상대로 하였으며 이런 위험인자가 없이 단지 이상지질혈증이 있는 환자에서도 같은 효과가 있는지에 대해서는 알 수 없으며 여성에서는 스타틴이 사망률을 감소시키지 못한다는 META분석 의 결과도 있다.

Health Protection Study(HPS)는 심혈관질환 또는 당뇨가 있는 환자에서 simvastatin 40mg과 placebo를 비교하였는데(Cholesterol ≥ 135mg/dl - 3.5mmol/L) 뇌경색의 발생은 28%감소하였으나 뇌출혈의 발생에는 효과가 없었다. 역학적 연구에서 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 뇌졸중의 독립적 위험인자가 아닌데도 스타틴이 뇌졸중을 예방할 수 있는 기전으로는 항염증기능(anti-inflammatory effects), 죽종의 안정화, 혈액의 항응고효과(antithrombotic effects)등 다양한 가능성이 있다(Fig 3).

Fig 3. 스타틴이 뇌경색을 예방할 수 있는 다양한 기전들

소량의 pravastatin을 이용한 ALLHAT-LLT와 META연구에서는 LDL-Cholesterol도 가장 소폭으로 감소하였으며 뇌졸중은 유의하게 감소하지 않았다. 그러나 atorvastatin을 대량으로(80mg) 사용하여 LDL-Cholesterol을 56%와 43%씩 감소시킨 MIRACL(2001년)과 SPARCL(2006년)에서 뇌졸중은 각각 50%와 10%감소하였다. MIRACL에서 SPARCL보다 더 큰 효과가 나타나는 이유는 MIRACL은 급성관상동맥증후군이 있는 고위험군에서 시행되었으며 SPARCL은 뇌졸중의 과거력은 있으나 관상동맥질환이 없는 저위험군에서 시행되었기 때문일 것이다. 이 결과도 고위험군에서 LDL-Cholesterol의 감소가 더 큰 효과를 나타낸다는 것을 보여 준다.

SPARCL연구에서는 관상동맥질환은 없으나 뇌졸중과 일과성 뇌허혈증(TIA)이 있는 4,731명의 환자에서 atorvastatin 80mg과 placebo가 비교되었다. 이 연구에서 치료전 LDL-Cholesterol은 atorvastatin군에서 132.7mg/dl, placebo군에서 133.7mg/dl로 차이는 없었으나 평균 4.9년간 치료 후에는 placebo군에서 128.5mg/dl, atorvastatin군에서 72.9mg/dl로 43%의 감소를 보였다(Table 1).

Table 1. SPARCL 연구의 1차적 결과

CI = confidence interval; HR = hazard ratio

이 연구의 atorvastatin군에서 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 상대적 위험률은 16%감소하였으며(P=0.03) 절대위험률은 1.9%감소하여 52.6명을 치료할 때 한명에서 뇌졸중을 예방할 수 있었다. 이 연구에서도 허혈성 뇌졸중은 11.6%에서 9.2%로 감소하였으나(NNT는 41.6명) 반대로 출혈성 뇌졸중은 placebo군의 1.4%에서 atorvastatin군의 2.3%로 오히려 증가하였다(P=0.02, NNT 111.1명). 즉 41.6명을 치료했을 때 1명에서 뇌경색을 예방할 수 있었으나 반대로 111명을 치료했을 때 1명에서 뇌출혈이 증가한 것이다. 뇌출혈이 어느 정도 심했는지는 보고되지 않았으나 cholesterol이 지나치게 낮은 사람에서 뇌출혈이 증가한다는 역학적 연구 결과를 고려하면 전혀 무시할 수 있는 차이는 아닐 것이다.

스타틴과 뇌졸중에 대한 연구에서 다음과 같은 교훈을 얻을 수 있을 것이다.

1) 관상동맥질환이 있는 사람에서 스타틴은 심장질환 뿐만 아니라 뇌졸중(뇌경색)을 예방할 수 있다.

2) 스타틴은 심혈관질환은 없으나 고혈압, 흡연, 당뇨 같은 위험인자가 있으면서 LDL-Cholesterol이 증가되어있는 사람에서는 관상동맥질환 뿐만 아니라 뇌경색증도 감소시킬 수 있을 것이다.

3) 관상동맥질환은 없으나 뇌경색의 과거력이 있는 사람에서 대량의 스타틴은 뇌경색의 예방에 도움이 될 수 있다. 그러나 스타틴은 뇌출혈에는 도움이 되지 않으며 지나치게 LDL-Cholesterol을 감소시켰을 때 뇌출혈이 증가 할 수 있다는 가능성도 염두에 두어야 할 것이다.

4) 뇌경색의 예방에서도 스타틴의 효과는 LDL-Cholesterol이 얼마나 감소하는지에 달렸다. 또한 스타틴의 효과는 관상동맥질환과 뇌졸중예방 모두에서 위험률이 높은 사람에서 더 확실하게 나타난다. 그러나 젊은 사람 또는 위험인자가 없는 저위험군에서는 스타틴이 뇌경색을 예방하는 효과는 기대할 수 없을 것이다.

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57