제3장 이상지질혈증(dyslipidemia)의 증거중심적 치료

1부 동양인(일본인)에서 스타틴(Statin)의 효과

“심혈관질환 발생률과 사망률이 낮은 동양인에서도 cholesterol이 증가한사람에서는 소량의 스타틴(pravastatin)이 관상동맥질환을 예방할 수 있다.”

“이 MEGA연구는 LDL Cholesterol이 많이 감소할수록 그 예방 효과가 크다는 사실을 확인해 준다. 즉 고혈압에서와 같이 고지혈증의 치료에서도 more is more, less is less이다. 그러나 앞으로 어떤 환자에서 얼마까지 내리는 것이 적절한지가 해결해야 할 과제이다.”

 미국과 유럽에서 이루어진 연구에서 심혈관질환이 없는 고지혈증 환자에서 스타틴은 관상동맥질환 발생을 감소시킨다는 사실은 여러번 확인되었다. 그러나 아직까지는 관상동맥질환 사망률이 낮은 동양인에서도 같은 결과를 얻을 수 있는지는 알 수 없었다. 유럽이나 미국에 비해 한국과 일본인의 관상동맥질환 사망률은 50%에서 30%정도로 보고되고 있다. 질병의 예방은 위험률이 높으면 높을수록 더 효과적이지만 위험률이 낮을수록 예방효과도 낮은 것이 사실이다. 그렇다면 관상동맥질병 유병률이 낮은 동양인에서도 스타틴이 허혈성심장질환을 1차적으로 예방할 수 있는지를 확인해보아야 할 것이다.

2006년에 Lancet(Lancet. 2006; 368(9542): 1155-63)에 MEGA연구(primary prevention of cardiovascular disease in japan)가 발표되었다. 이 연구는 1,320개 병원의 공동연구로써 1994-1999년에 40-70세의 남성과 80세미만의 폐경기 여성 중 총 cholesterol이 220-270mg/dl인 환자가 포함되었다. 이 연구에서 식이요법만 한 control군(3,966명)과 식이요법과 소량의 pravastatin(10-20mg)을 복용한 3,866명이 비교되었다. 이들의 평균 연령은 58세, 68%는 여성(서방국가의 연구에서 보다 여성이 더 많음), 평균 BMI는 23.8kg/m² 이었으며 평균 5.3년간 연구가 계속 되었다.

이 환자들의 평균 총 cholesterol은 243mg/dl 이었으며 LDL-Cholesterol은 157mg으로 일본인의 평균 보다는 증가되어 있었다. 이들의 평균 혈압은 132/79mmHg로 정상범위였으나 42%는 고혈압(140/90mmHg이상)을 가지고 있었으며 21%는 당뇨병 그리고 20%는 흡연자였다. 그러므로 비교적 고위험군으로 보아야 할 것이다.

이 연구결과 pravastatin군에서 총 cholesterol은 11.5%감소하였으며 LDL-Cholesterol은 18.0%감소하였다. 반면에 식이요법 군에서는 2.1%와 3.2%씩 소폭으로 감소하였다.

Table 1. MEGA연구에서 식이요법과 Pravastatin군의 지질의 변화

이 연구의 1차적 목표(primary endpoints)는 허혈성심장질환(CHD)의 발생률과 사망률이었는데 pravastatin군에서 허혈성심장질환과 그 사망률이 유의하게 감소하였다(table 2).

Table 2. MEGA연구에서 1차적 목표의 비교

HR - hazard ratio

이 연구에서 총 허혈성심장질환(CHD)은 식이요법군에서 5%였으나 스타틴군에서 3.3%로 감소하였다(RR, 33%감소). 즉 NNT는 59명이 스타틴을 5.3년간 복용했을 때 1명에서 CHD를 예방할 수 있었다. 심근경색증(치명적 또는 비치명적)도 1.6%에서 0.9%로 감소하였으며(RR, 48%감소) NNT는 143명이다. 이 외에도 관상동맥우회로수술과 확장술도 3.2%에서 2%로 감소하였으며(RR, 40%감소 NNT는 83명이다) 이 연구에서도 다른 연구에서와 같이 상대적 위험률(relative risk)은 크지만 절대적 위험률(absolute risk)은 비교적 작은 것을 볼 수 있다.

2차적 목표(secondary endpoints)에서 뇌졸중(stroke)에는 유의한 차이가 없었으나 허혈성심장질환과 뇌졸중을 합하면 7.1%에서 5.0%로 감소하였다(RR, 26%, NNT 78명). 모든 사망률은 3.8%에서 2.7%로 약간 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.055)(table 3).

Table 3. MEGA연구에서 control(diet)군과 pravastatin군의 2차적 목표의 비교

이 연구의 pravastatin군에서 중요한 부작용은 전혀 관찰되지 않았다(10% vs 10.5%). ALT(100IU이상)과 CPK(500IU)의 상승도 없었으며 횡문근변성(rhabdomyolysis)도 관찰되지 않았다.

연구자들은 일본에서 시행한 이 연구가 유럽과 미국에서 시행한 연구(WOSCOPS, AFCAPS/Tex CAPS, ASCOT-LLA, CARDS)에서 사용한 스타틴에 비해 소량의 pravastatin으로 같은 효과를 얻었다고 결론지으면서 인종적 차이가 있음을 시사하고 있다. 그러나 저자의 분석에 의하면 이것은 사실과 다른 것으로 보인다. Fig 1은 그동안 시행된 스타틴 연구에서 LDL-Cholesterol의 변화와 CHD의 예방효과를 보여준다. 같은 pravastatin을 이용한 WOSCOPS, CARE, LIPID연구에는 MEGA연구에서 보다 예방효과가 더 컸으나 LDL도 더 많이 감소하였다(MEGA연구에서는 총Cholesterol이 0.82mmol/L 감소하면서 CHD는 18%감소하였다). 그러나 HDL Cholesterol이 더 작았던 ALLHAT연구에서는 예방효과도 작았다. 즉 Fig 1은 LDL-Cholesterol감소가 크면 클수록 예방효과도 더 커진다는 사실을 보여주고 있다.

Fig 1. 그동안 시행된 스타틴 연구에서 총콜레스테롤 감소가 크면 클수록 CHD감소의 폭이 큰 것을 볼 수 있다. 일본인에서 시행된 MEGA연구에서도 총콜레스테롤의 감소와 CHD의 감소는 백인에서 시행된 연구와 일치한다.

ALLHAT에서도 pravastatin과 no-pravastatin군이 비교되었는데 이 연구는 open-label study로 no-pravastatin군에서도 주치의가 필요하다고 인정시 pravastatin을 추가하였으며 약 30%의 no-pravastatin환자가 pravastatin을 사용하였다. 그리하여 총 연구가 끝날 때 70%의 pravastatin군이 pravastatin 40mg을 복용하고 있었으나 30%의 no-pravastatin군도 스타틴을 복용하고 있었다. 그 결과 총 cholesterol은 pravastatin군에서 17.2%감소하였으나 대조군에서도 7.6%감소하였으며 양군간의 차이는 0.5mmol/L로 모든 스타틴 연구 중에서 가장 작았다. 이 연구는 pravastatin의 효과가 미흡하다기 보다는 LDL-Cholesterol감소가 작을수록 그 효과도 작다는 것을 의미한다. 그리고 LDL-Cholesterol의 변화는 스타틴의 용량에 의해 결정된다.  

이 연구의 교훈은 다음과 같이 요약할 수 있다.

1) 동양인에서도 소량의 스타틴은 심혈관질환은 없으나 cholesterol이 중정도로 상승되어 있는 고위험군에서 허혈성심장질환을 예방할 수 있다. 그러나 뇌졸중은 예방하지 못하였다.

2) Pravastatin을 사용한 WOSCOPS, CARE, LIPID, ALLHAT, MEGA연구를 비교할 때

동양인에서도 서양인과 같이 LDL-Cholesterol효과가 크면 클수록 그 예방효과도 크다.

3) 질병형태가 일본인과 유사한 한국인에서도 심혈관질환은 없으나 cholesterol이 다소 증가되어 있으면서 다른 위험인자(남성은 45세 이상, 여성은 55세 이상, 고혈압, 당뇨병, 흡연)들이 동반되어있을 때 소량의 스타틴(pravastatin)은 허혈성심장질환을 예방할 수 있을 것이다.

4) 스타틴의 효과는 스타틴의 종류보다는 LDL-Cholesterol이 얼마나 감소하느냐에 달린 것 같다. 즉 고지혈증의 치료에서도 고혈압의 치료와 같이 more is more, less is less이다.

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57