제3장 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 증거중심적 치료

3부 스타틴의 약물과 약물 상호작용(Drug to Drug Interaction)

“스타틴 특히 지용성 스타틴(atorvastatin, lovastatin, simvastatin)은 CYP 3A4로 대사되는 많은 약들과 상호작용이 있을 수 있으므로 주의를 요한다.”

“스타틴을 diltiazem, coumadin, amiodaron과 같은 CYP 3A4로 대사되는 약들과 사용할 때는 수용성 스타틴(pravastatin)과 상대적으로 수용성인 스타틴(rosuvastatin)이 부작용을 감소시킬 수 있다.”

스타틴은 일반적으로 안전한 약이지만 많은 약물과 상호작용이 있어 심각한 부작용을 발생시킬 수 있다. 그 좋은 예가 지금은 판매금지 된 cerivastatin인데 이 약은 1백만 명이 복용했을 때 18명에서 횡문근용해(rhabdomyolysis)가 발생하였다. 그러나 이 약을 CYP 3A4 억제제인 gemfibrozil과 같이 사용되었을 때 백만 명당 13,000명으로 722배로 증가하였다. 그런데 문제는 gemfibrozil 뿐만 아니라 다른 약들도 강력한 CYP 3A4억제제이기 때문에 스타틴의 혈중농도를 증가시켜 부작용이 발생할 수 있다는 것이다.

Atorvastatin, lovastatin, simvastatin은 지용성(lipophylic)으로 대사를 통해 수용성(hydrophylic)으로 변하여 신장으로부터 배설된다. 이 대사는 주로 간과 일부는 장에서 이루어지는데 주로 P450효소의 동위효소(iso-enzyme)인 CYP 3A4에 의해 대사되며 많은 약들과 자몽주스 같은 음식물과도 상호작용을 할 수 있다(Fig 1).

Fig 1. 많은 지용성약물은 P450효소의 동위효소에 의해 수용성물질로 대사되어 신장으로부터 배설된다. 같은 동위효소에 의해 대사되는 약들은 억제제가 되어 약물의 혈중농도를 증가시켜서 부작용을 발생시킬 수 있다.

 가장 많이 사용되고 있는 atorvastatin, lovastatin, simvastatin은 주로 CYP 3A4에 의해 대사되는데 같은 효소로 대사되는 약들에는 amiodarone, macrolide항생제(clarithromycin, erythromycin), diltiazem, itraconazole, ketoconazole, lacidipine, nifedipine, quinidine, sildenafil, verapamil, warfarin같은 약이 포함되어 있어 상호작용의 가능성을 증가시킨다(Circulation 2004; 109(sup1 Ⅲ) Ⅲ50-Ⅲ57)(Table 1).

 Table 1. P450의 동위효소에 의해 대사되는 스타틴과 중요한 약들

심방세동과 심실성 빈맥이나 치명적 부정맥치료에 사용되는 amiodarone도 강한 CYP 3A4억제이다.

2005년에 900만 명의 보험가입자를 상대로 스타틴을 투여 받은 환자에 대한 연구결과가 발표되었다(Am J card 2005; 97: 61c-68c). 이 환자들이 스타틴을 복용한 후 부작용으로 입원한 환자들을 보면 cholesterol 치료약과 CYP 3A4억제제를 같이 사용한 환자에서 rhabdomyolysis는 6.01배로 증가하였다(Fig 2). 그리고 lovastatin을 1로 했을 때 cerivastatin을 복용한 환자에서 위험도는 6.69배였으며 fenofibrate를 복용한 환자에서도 4.32배 그리고 고혈압환자에서도 위험도가 5.13배 증가하였다.

Fig 2. Atorvastatin을 1로 했을 때 기타 스타틴과 근육병증(myopathies)의 상대적 위험률

 한국에서 가장 최근에 판매되고 있는 스타틴은 pitavastatin이다. Pitavastatin의 1mg은 LDL-Cholesterol감소에서 atorvastatin 10mg과 유사하다(J Atheroscler Thromb. 2006; 13(2): 108-13). 그리하여 아직까지 발매된 스타틴 중에 가장 효능이 강하다. 또한 pitavastatin은 P450에 의해 거의 대사되지 않고 담낭으로 배설되며 장에서 재흡수 되는 과정을 통해 장시간 효과를 나타낼 수 있다(enterohepatic circulation). 그리고 pitavastatin은 CYP 3A4에 의해 전혀 억제하지 않음으로 많은 약물과 상호작용이 거의 없을 것으로 예상된다. Pitavastatin은 비교적 지용성이지만 신장에서 배설되지 않고 전적으로 간에서 배설되기 때문에 대사과정을 거치지 않는다. 앞으로 이런 사실이 확인된다면 pitavastatin은 가장 강력하면서 부작용이 적은 스타틴으로 등장할 수 있을 것이다.

CYP 3A4에 의해 대사되는 amiodarone을 스타틴과 같이 사용할 때 수용성 스타틴(pravastatin)에 비해 지용성 스타틴인 simvastatin과 같이 사용했을 때 부작용이 3배로 증가하며, atorvastatin과 같이 사용하면 2배로 증가한다(Fig 3).

Fig 3. Amiodarone을 스타틴과 같이 사용시 발생할 수 있는 부작용의 비교

Pravastatin과 pitavastatin은 수용성이므로 P450효소를 통한 대사를 거치지 않고 배설될 수 있다. 그러나 rosuvastatin은 소폭으로 2C9와 2C19를 통해 대사됨으로 warfarin, diazepam, ibuprofen, omeprazol같은 약과 상호작용이 있을 수 있으며 fluvastatin도 CYP 2C9로 대사되기 때문에 warfarin과 상호작용이 있을 수 있다. 이런 상호작용의 예로 lovastatin을 diltiazem, itraconazole, cyclosporine을 같이 사용시 lovastatin의 혈중농도는 3,6배, 20배, 20배로 증가한다(Fig 4).

Fig 4. Lovastatin과 CYP 3A4억제제들의 상호작용

장기이식환자들은 강한 CYP 3A4억제제인 cyclosporine을 사용하는데 이런 환자에서 지용성 스타틴(simvastatin)은 CPK상승, 근육통(myalgia) 또는 근육용해증(rhabdomyolysis)을 일으킬 수 있다. 그러나 수용성이 가장 강한 pravastatin은 문제가 되지 않는 것으로 보고되고 있다(Fig 5).

Fig 5. 심장이식수술 후 pravastatin과 simvastatin의 비교. 수용성이 강한 pravastatin은 cyclosporine과 상호작용이 없으나 지용성이 강한 simvastatin은 근염과 근육용해를 유발 할 수 있다.

이상의 연구결과를 검토할 때 다음과 같은 교훈을 얻을 수 있을 것이다.

1) 지방에 용해되는 지용성 스타틴은 CYP 3A4에 의해 대사되는 약들과 같이 사용하지 않는 것이 좋을 것이며 같이 사용시에는 스타틴의 용량을 최소화해야 한다. 특히 gemfrozil은 지용성 스타틴과 같이 사용하지 말아야 한다.

2) 스타틴과 CYP 3A4를 억제하는 약들을 사용할 때는 수용성 스타틴(pravastatin, rosuvastatin) 또는 pitavastatin을 사용하는 것이 더 안전할 것이다.

3) 거의 대사되지 않고 간으로부터 직접 배설되는 pitavastatin은 다른 약물과의 상호작용이 가장 적을 것으로 예상되나 앞으로 더 많은 연구가 필요한 상황이다.

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57