이상지질혈증(Dyslipidemia)의 증거중심적 치료
새로운 스타틴(Statin) 무엇이 새로운가? 한국에서 2004년에 rosuvastatin(Astra Zeneca)이 시판되었으며 2006년에는 pitavastatin(중외제약)의 판매가 시작되었다. 그러므로 이 새로운 스타틴의 장단점을 알아볼 필요가 있다. 스타틴은 간세포내에서 cholesterol합성에 필요한 HMG CoA Reductase를 억제함으로써 cholesterol생산을 감소시키며 이것은 간세포 표면에 있는 LDL 수용체를 증가(upregulation)시키고 혈중의 cholesterol 흡수를 증가시켜서 cholesterol 농도가 감소한다. Lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin은 지방에 용해되는 지용성이기 때문에 간세포막을 통과할 수 있으나 강한 수용성인 pravastatin과 상대적 수용성인 rosuvastatin은 transport protein(TP)으로 세포막을 통과 한다(Fig 1). Fig 1. 간세포내에서 Cholesterol합성의 경로. 스타틴은 cholesterol합성에 필요한 HMG CoA Reductase를 억제함으로써 cholesterol합성을 감소시킨다. .jpg)
Stellar연구는 2,431명의 고지혈증 환자에서 rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin의 효과를 6주간 비교하였다(Am J Cardiol 2003; 92: 152-60). 이 연구에서 4가지 스타틴 중 rosuvastatin 10mg이 atorvastatin의 약20mg, simvastatin의 약40mg과 같은 효과가 있는 것으로 나타났으며 pravastatin의 40mg은 rosuvastatin의 6mg과 같은 강도가 있는 것으로 나타났다(Fig 2). Fig 2. 4가지 스타틴의 6주간 치료 후 LDL-Cholesterol 변화의 비교 
스타틴의 또 하나의 치료효과는 HDL-Cholesterol을 증가 시키는 것이다. 이 연구결과에 의하면 rosuvastatin 10mg은 HDL을 7.7%증가시켰으며 atorvastatin 10mg은 2.1%, simvastatin 10mg은 5.3%, pravastatin 10mg은 3.2%증가 시키는 것으로 나타났다(Fig 3). Fig 3. 4가지 스타틴의 6주간 치료 후 HDL-Cholesterol 증가의 비교 
스타틴의 용량이 증가할수록 HDL-Cholesterol는 증가한다. 그러나 atorvastatin이 증가할수록 HDL-Cholesterol의 증가는 감소한다. 그리고 rosuvastatin은 LDL-Cholesterol을 감소시키고 HDL-Cholesterol을 증가시키는데 가장 효능이 강한(potent) 스타틴으로 보인다. 그러나 강도와 더불어 중요한 것들은 임상적 결과와 약의 부작용과 가격이다. 최근 한국에서는 일본에서 개발된 pitavastatin이 시판되고 있다. 이 pitavastatin은 아직까지 출시된 스타틴 중에 효능이 가장 강한 스타틴으로 pitavastatin 1mg이 atorvastatin 10mg과 같은 LDL-Cholesterol 강하효과가 있으며(J Atheroscl Thromb. 2006; 13(2):108-13) pitavastatin 2mg이 simvastatin 40mg과도 같은 효과가 있는 것으로 보고되었다(Clin Ther. 2005; 27(7): 1074-82). 그러면서도 거의 대사되지 않고 간에서 배설되어 장에서 재흡수 되면서 소량이면서도 장시간효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라 다른 스타틴과 달리(pravastatin은 예외) P450효소를 억제하지 않기 때문에 약물상호작용이 거의 없을 것으로 기대된다. Table 1은 pitavastatin과 다른 스타틴의 LDL-Cholesterol 강하효과를 비교한 것이다. Pitavastatin 2mg은 LDL-Cholesterol을 42%감소시켰으며 이것은 atorvastatin 20mg(42%감소), rosuvastatin 10mg(47%감소), simvastatin 약 60mg의 강하효과와 같다(Curr Med Opin 2003; 19: 689-98, Am J Cardiol 2004; 93: 31-9). 즉 pitavastatin효과는 atorvastatin의 약10배, rosuvastatin의 약5배로 보이며 가장 강하효과가 약한 스타틴은 fluvastatin과 pravastatin이다(Int J Clin Pract, 2005, 59, 2, 239-252)(Table 1). Table 1. 각종 스타틴의 용량과 LDL-Cholesterol의 저하 Dose(mg) | Atorvastatin | Fluvastatin | Pravastatin | Rosuvastatin | Simvastatin | Dose(mg) | Pitavastatin | mmol/l | %↓ | mmol/l | %↓ | mmol/l | %↓ | mmol/l | %↓ | mmol/l | %↓ | mmol/l | %↓ | Baseline mean | 4.90 | 0 | 3.44 | 0 | 4.87 | 0 | 4.93 | 0 | 4.89 | 0 | Baseline mean | 5.35 | 0 | LDL-Chol | LDL-Chol | 10mg | 3.09 | 37 | NA | | 3.89 | 20 | 2.63 | 47 | 3.50 | 28 | 1 | 3.53 | 34 | 20mg | 2.82 | 42 | 3.16 | 8.0 | 3.65 | 25 | 2.30 | 53 | 3.18 | 35 | 2 | 3.10 | 42 | 40mg | 2.55 | 47 | 2.86 | 17.0 | 3.46 | 29 | 2.25 | 54 | 2.96 | 39 | 4 | 2.84 | 47 | 80mg | 2.40 | 51 | 2.68 | 22.0 | | | | | 2.67 | 45 | 8 | | 55 |
이미 지적한 바와 같이 스타틴은 여러 가지 약들 또는 식품과 같이 사용했을 때 스타틴의 농도가 증가 할 뿐만 아니라 다른 약들의 농도도 변할 수 있다. Table 2는 다른 약들이 스타틴의 혈중농도에 미치는 영향을 요약한 것이다(Pharmacotherapy 2006; 26(11): 1601-1607). 이 Table은 수용성인 pravastatin과 rosuvastatin이 약물상호작용이 가장적은 것을 보여준다. 다만 pravastatin은 cyclosporine의 농도를 많이 증가시키나 이것은 오히려 cyclosporine의 효과를 증가시키며 부작용을 감소시키는 것으로 나타났으며 장기이식 후 pravastatin이 선호된다. Table 2. 여러 가지 약들이 스타틴과 같이 사용했을 때 스타틴 농도에 미치는 영향 또는 digoxin과 cyclosporine의 변화 Drug | Atorvastatin | Fluvastatin | Lovastatin | Pravastatin | Simvastatin | Rosuvastatin | St. John's Wort | -- | -- | -- | NS (20 mg)24 | 2-fold ↓24 | -- | Digoxin | 1.15-fold (digoxin)22 | NS (40 mg)25 | -- | -- | -- | NS (40 mg)26 | Diltiazem | -- | -- | 3.5-fold ↑27 | NS (20 mg)27 | 5-fold ↑28 2-fold ↑29 1.8-fold ↓ (diltiazem)29 | -- | Verapamil | -- | -- | -- | NS (40 mg)30 | 5-fold ↑30 4.6-fold ↑31 | -- | Itraconazole | 3-fold ↑32 2.5-fold ↑33 1.5-fold ↑30 | NS (40 mg)35 | 20-fold ↑34 15-fold ↑35 | NS (40 mg)36 1.5-fold (40 mg)33 NS30 | 10-fold ↑36 | 1.4-fold (10 mg)37 1.3-fold (80 mg)37 | |
Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57 | 
Article Date: 17 Jun 2009 - 3:00 PDT
New data presented showed that pitavastatin is an effective treatment for the management of dyslipidemia in elderly patients, with a similar safety and tolerability profile to low-dose pravastatin. The Phase III data were presented by Kowa, at the XV International Symposium on Atherosclerosis in Boston.
"This study shows the effectiveness of pitavastatin to lower LDL [low-density lipoprotein] cholesterol in a group of elderly patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia," said Professor Steen Stender, M.D., Ph.D., Gentofte University Hospital, Denmark, and an investigator for the study. "When compared to the usual daily dosage of 40 mg pravastatin, a 4-mg dosage of pitavastatin demonstrated greater LDL-cholesterol lowering with no significant safety difference across all doses, and may represent a more favorable treatment option for such target populations."
The Phase III, active-controlled study was conducted for 12 weeks to compare the safety and efficacy of pitavastatin (1 mg, 2 mg and 4 mg) and pravastatin (10 mg, 20 mg and 40 mg) in patients aged more than or equal to 65 years with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. About half of the patients had hypertension, 5 percent had diabetes and about 80 percent were taking concomitant medications. A 60-week, open-label extension to this core study was conducted to assess the long-term safety of pitavastatin at the recommended starting dose of 2 mg once daily, and the need for up-titration to 4 mg once daily in consenting completers from the pitavastatin treatment groups of the core study.
The results of the core study demonstrated that pitavastatin was statistically superior to pravastatin across all three dose comparisons as measured by percent change from baseline in LDL-C (P<.001), and that a higher percentage of patients achieved LDL-C goal with pitavastatin 2 mg and 4 mg than in any other treatment group. All three doses of pitavastatin demonstrated a comparable safety profile to low-dose pravastatin. In addition, results from the extension study showed maintenance of the efficacy and safety of pitavastatin 2 mg and 4 mg through 60 weeks.
"The results of this study show that pitavastatin has a robust efficacy, safety and tolerability profile at the proposed starting dose and offers a low-dose alternative for vulnerable populations, such as the elderly," said Neil Hounslow, vice president of scientific affairs, Kowa Research Europe. "It may be difficult to choose a suitable statin for elderly patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia who are taking other medications, and this study demonstrates that the majority of these patients can achieve and sustain goal with the starting dose of 2 mg of pitavastatin once daily."
About pitavastatin (Livalo)
Pitavastatin (a statin) is a fully synthetic and highly potent inhibitor of HMG-CoA reductase used for primary hypercholesterolemia and combined dyslipidemia. Pitavastatin has a unique cyclopropyl group on the base structure common to the statin class. Since its 2003 launch in Japan, pitavastatin has accumulated millions of patient-years of exposure. Many of these patients have comorbidities and are taking multiple medications. Kowa has filed a New Drug Application for pitavastatin with the U.S. Food and Drug Administration and expects a response from the agency in Q3 of 2009. Once approved, pitavastatin will be available in the United States in three dosage strengths (1, 2 and 4 mg).