제1장 고혈압(Hypertension)의 근거 중심적 치료
4부 고혈압치료와 당뇨병의 발생
“고혈압을 수년간 치료하면 많은 환자에서 당뇨병이 발생하지만 새로운 당뇨병의 발생률은 혈압강하제의 종류에 따라 차이가 있다. 이뇨제와 베타차단제를 사용하면 다른 혈압강하제에 비해 당뇨병이 가장 많이 증가하며 ACE억제제와 안지오텐신차단제(ARB)에서 가장 적게 발생한다. 칼슘길차단제(CCB)는 중립적이다. 그러나 당뇨가 발생한 사람에서도 혈압강하의 결과로 심혈관질환 사망률이 감소한다.” 노인의 Isolated Systolic Hypertension(ISH)환자에서 Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)은 placebo와 이뇨제 그리고 필요시 베타차단제를 추가한 군을 연구하였다. 이 연구 시작시 799명에서 당뇨병이 있었으며 연구도중 427명에서 새로운 당뇨병이 발생하였고 3,506명은 당뇨가 없었다. 연구가 끝날 때 이 3군의 혈당을 비교한 결과 당뇨가 있던 군에서 혈당은 placebo군의 155mg/dl에 비해 이뇨제군에서 167mg/dl로 증가하였다. 당뇨가 새로 발생한 군에서는 혈당이 placebo군에서 129mg/dl이었으나 이뇨제군에서 140mg/dl로 증가하였다. 그러나 당뇨가 발생하지 않은 환자에서는 98mg/dl과 100mg/dl로 유의한 차이는 없었다. 즉 당뇨가 있거나 당뇨가 새로 생긴 군에서는 placebo군에 비해 이뇨제 군에서 혈당이 유의하게 증가하였으나 당뇨가 발생하지 않은 군에서는 placebo와 이뇨제 군에서 차이는 없었다(Table 1).
Table 1. SHEP연구에서 당뇨가 없는 군, 당뇨병군, 당뇨가 새로 발생한 군에서 연구시작전과 후의 혈당(serum glucose)의 비교
Patient Group | Serum Glucose (mg/dL) | Placebo | Active | Baseline | Follow-up | Baseline | Follow-up | No diabetes | 98 | 98 | 97 | 100 | Diabetes at baseline | 157 | 155 | 157 | 167 | New-onset diabetes | 105 | 129 | 106 | 140 |
SHEP의 연구자들은 이 환자들을 14.3년간 추적하여 그 결과를 발표하였다(Circulation. 2004; 110: 111-434. Abstract 2042)(Table 2).
Table 2. SHEP연구에서 당뇨가 없는 군, 당뇨가 있는군, 당뇨가 새로 발생한 군에서 심혈관 사망률(cardiovascular mortality)과 총사망률(all-cause mortality)의 비교
Patient Group | Cardiovascular Mortality (%) | All-Cause Mortality (%) | Placebo | Active | Placebo | Active | No diabetes | 20 | 18 | 41 | 40 | Diabetes at baseline | 30 | 22* | 54 | 47* | New-onset diabetes | 27 | 18* | 47 | 39* |
* 통계적으로 유의한 감소 이 연구에서 placebo군과 이뇨제군(active)의 심혈관질환 사망률과 총 사망률을 비교한 결과 당뇨가 있는 군과 당뇨가 새로 발생한 군에서 이뇨제는 사망률을 모두 감소시켰다. 그러나 당뇨가 없는 군에서는 사망률에 차이는 없었다(그러나 심부전증, 뇌졸중 등 심혈관질환 발생률은 이뇨제군에서 유의하게 감소하였다). 결과적으로 당뇨가 있는 군과 당뇨가 새로 생긴 군에서만 사망률은 유의하게 감소하였다. 이 연구는 이뇨제가 혈당과 당뇨병의 발생률을 어느 정도 증가시키지만 사망률은 감소한다는 것을 보여준다. 2002년에 발표된 ALLAH연구와 2004년에 발표된 ALLHAT연구의 추적보고서에서도 이뇨제(chlorthalidone)와 베타차단제(atenolol)를 1차적으로 사용한 군에서 당뇨병 발생률이 높다는 연구결과가 나오면서 많은 관심사가 되었다. 이 연구시작 전 공복혈당이 정상인 군에서 4년 후에 공복혈당이 이뇨제군에서는 91.2mg/dl에서 102.2mg/dl로 증가하였으며, CCB군에서는 91.1mg/dl에서 99.5로, ACEI군에서는 91.3mg/dl에서 98.4mg/dl로 소폭 증가하였다(Table 3). Table 3. ALLHAT연구에서 3군 간의 혈당의 비교
| Treatment Group | Chlorthalidone (n = 4255) | Amlodipine (n = 2501) | Lisinopril (n = 2390) | Baseline | 91.2 | 91.1 | 91.3 | 2 years | 99.3 | 96.3* | 95.1* | 4 years | 102.2 | 99.5* | 98.4* |
* 이뇨제군에 비해 유의한 증가를 의미 이 연구 시작시 공복혈당이 정상인 환자에서 4년 후의 당뇨병(FG>/=126mg/dl)의 발생률은 ACEI군에서 5.9%로 가장 낮았으며 CCB군에서 6.4%, 이뇨제 군에서 9.3%로 가장 높았다(Table 4).
Table 4. ALLHA연구에서 연구 시작시 당뇨가 없던 군에서 2년과 4년 후에 당뇨병(공복혈당>126mg/dl)의 발생률
| Treatment Group | Chlorthalidone | Amlodipine | Lisinopril | 2 years | 6.3 | 4.6* | 3.6* | 4 years | 9.3 | 6.4* | 5.9* |
* 이뇨제군에 비해 유의한 감소 이 연구 시작시 공복혈당이 정상이거나 당대사 이상 군(FG 2007년에 고혈압치료 중 당뇨병 발생률에 대한 22편의 논문의 META-분석이 발표되었다(Lancet 369: 201-214). 이 연구에는 당뇨병이 있는 총 환자 143,153명이 포함되었으며 고혈압 치료약은 ARB(1,189명), ACEI(1618명), CCB(2,791명), placebo(1,686명), 베타차단제(2,705명), 이뇨제(2,705명) 등이다. 이뇨제군의 당뇨병 발생률을 1로 할 때 ARB는 0.57(95% CI 0.45-0.72, P<0.000017), ACE차단제는 0.67(0.56-0.80, P<0.0001), CCB는 0.75(0.62-0.90, P=0.002), placebo는 0.77(0.63-0.94, P0.009), 베타차단제는 0.90(0.75-1.09, P=0.30)로 ARB와 ACEI군에서 가장 낮았다(fig 1). 즉 이뇨제에 비해 당뇨병의 발생률은 다음과 같은 감소를 보였다. ARB에서 43%감소, ACEI군에서 33%감소, CCB군에서 25%감소, placebo군에서 23%감소를 보였으며 베타차단제 군에서는 통계적으로 유의하지 않은 10%감소를 보였다. Fig 1. 
이 연구 결과들을 종합해 보면 placebo에 비해 ARB와 ACEI는 당뇨병의 발생률을 유의하게 감소시키는 것은 확실하다. 그러나 CCB(amlodipine)와 베타차단제는 중립적이며 당뇨병을 감소시키지는 못하는 것으로 보인다. 반면에 이뇨제는 placebo에 비해 당뇨병을 증가 시킨다. ALLHAT연구에서는 이뇨제와 ACEI 또는 CCB사이에 임상적결과(outcome)에는 유의한 차이가 없는 것으로 나왔지만 ASCOT연구결과는 이 세군 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 있을 수 있음을 시사한다. ALLHAT연구와 ASCOT연구에서 다른 결론이 나온 이유는 알 수 없으나 ALLHA연구에서 다수(30%)의 흑인과 라틴계 환자가 포함되어있으며 흑인에서는 이뇨제가 특별히 효과적이라는 사실이 그 이유의 하나가 될 수 있다. 또 하나의 이유는 ASCOT연구에서 베타차단제 군에 비해 CCB/ARB군에서 혈압이 낮았기 때문이다. 그러므로 경증의 당뇨병이 증가한다는 이유로 이뇨제를 배제할 필요는 없을 것이며 hydrochlorthiazide 12.5mg의 소량의 이뇨제를 다른 혈압강하제와 같이 사용할 때 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다. 그리고 백인에 비해 염분섭취가 거의 2배가 되는 한국인에서는 이뇨제가 더 좋은 치료효과를 나타낼 수도 있을 것이다. Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57 | 
