제2장 허혈성심질환 치료의 쟁점들(Controversy)

6부 새로나온 약물방출 스텐트(DES)는 종전의 금속 스텐트(BMS)에
비해 심근경색증과 사망률을 증가시킬 수 있다.

“DES가 BMS에 비해 재협착율과 재시술의 필요성을 감소시킨다는 사실이 확인되면서 거의 모든 환자에서 DES가 사용되고 있다. 그러나 DES가 BMS보다 스텐트의 혈전증(stent thrombosis)을 증가시킨다는 연구에 이어 사망률도 증가시킬 수 있다는 연구결과가 발표되어 우려가 된다. 그러므로 모든 환자에서 DES를 선호하는 현재의 방침을 재검토할 필요가 있다.”

약물방출 스텐트(DES)가 종전의 금속 스텐트(BMS)에 비해 심근경색증과 사망률을 증가시킬 수 있다는 논쟁은 2006년 9월 세계 심장학회에서 본격적으로 시작 되었다.

스위스의 제네바대학의 Camenzind가 이 학회에서 첫 세대 DES(Cypher, Taxus)가 심근경색증과 사망률을 증가시킬 수 있다는 META분석을 발표하였으며 2007년 3월에 그 내용을 circulation에 발표하였다(Circulation 2007; 115: 1440-55). 그는 Cypher 스텐트(CES)는 BMS에 비해 사망과 Q파 심근경색증을 60%증가 시킬 수 있으며(6.26% vs 3.91%, P=0.03) 모든 환자를 종합해 보면(pooled analysis) DES의 혈전증은 매년 2%내지 3.4%(RAVEL)에서 발생한다고 주장하였다(Table 1, Fig 1).  

Table 1. Cypher 스텐트(S)와 BMS(C)의 중증 합병증의 비교

Fig 1. Cypher 스텐트와 BMS(Control)의 합병증

이 Table은 모든 사망과 Q파 심근경색증을 합하면 BMS에 비해 Cypher 스텐트에서 절대적 위험률(ARR)이 2.35% 증가하였음을 보여주는데 이것은 Cypher 스텐트를 사용시 42.5중 1명에서 급성심근경색이 추가로 발생할 수 있다는 것을 의미한다.

Table 2와 Fig 2는 Taxus 스텐트(PT)와 BMS(control) 스텐트의 중증 합병증이 비교하였다.

Fig 2. Taxus 스텐트와 BMS(control)의 합병증

모든 사망과 Q파 심근경색증은 Taxus 스텐트 군의 3.28%와 BMS군의 2.84%로 Taxus군에서 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다.

이 논문에 대해 스텐트 치료의 세계적 권위자로 알려있는 네덜란드의 surrys박사는 무작위 연구의 기준(on-label)에 의해 시술을 받은 사람에서는 DES와 BMS사이에 차이를 보이지 않으나 일반치료환경(off-label)에서 시술을 받은 사람에서는 DES가 스텐트 혈전증, 심근경색증 그리고 사망률을 증가시킬 수 있다고 논평하였다.

2007년 3월 NEJM은 DES가 심근경색증과 사망률을 증가시킨다는 연구논문들을 발표하였다. 이 연구자들은 2003년과 2004년에 Sweden에서 시행한 13,738명의 BMS환자와 6,033명의 DES환자를 3년까지 추적한 결과를 발표하였다. 이 연구는 무작위 연구는 아니었으나 Sweden의 모든 심장센터가 참여한 대규모 연구였으며 스텐트 치료의 현실(real world)을 반영한다는데 그 의미가 있다. 이 연구에서 시술후 6개월까지는 DES군에서 사망률이 1,000명당 12.7명이 감소하였으나 6개월부터 3년까지의 사망률이 DES군에서 32% 유의하게 증가하였다(RR-1.32; 95% CI, 1.11-1.57).

Fig 3은 스텐트 시술후 사망과 심근경색을 합한 위험률을 보여준다. 시술후 6개월까지는 양군간에 유의한 차이가 없었다. 그러나 6개월에서 3년까지 사망률과 심근경색은 DES군에서 20%유의하게 증가하였으며 세월이 경과하면서 그 차이가 증가하는 것을 볼 수 있다(RR-1.20; 95% CI, 1.05-1.37). 이 95% confidence interval은 사고율이 5%에서 37%까지 증가할 가능성이 95%이라는 뜻이다. 이 연구의 단점은 무작위 연구가 아니므로 양군간에 임상적 특징과 위험률의 차이가 있을 수 있다는 것이다. 그러나 이 연구자들은 이런 차이점을 propensity-score-adjusted방법으로 교정하였다고 하며 NEJM같이 엄격한 학회지가 이 논문을 기재한 것은 이 연구의 신빙성을 인정해 준 것이다.  

Fig 3. 사망률과 심근경색증의 차이

Fig 4는 양군간에 사망률의 차이를 보여준다. 시술후 6개월까지는 양군간에 차이는 없었다. 그러나 6개월에서 3년까지는 DES군에서 사망률이 32% 증가하였다(RR-1.32; 95% CI, 1.11-1.57).  

Fig 4. DES와 BMS의 사망률의 차이

Fig 5은 심근경색증의 차이를 보여준다. 시술후 6개월까지는 BMS군에서 발생률이 11%증가하였으나 유의한 차이는 아니었다. 그리고 6개월에서 3년까지는 DES군에서 사고율이 12%증가하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(RR-1.12; 95% CI, 0.95-1.32). 

Fig 5. 심근경색증 발생률의 차이

 이 Camenzind의 META분석과 NEJM에 논문들이 발표된 후 심장학계의 권위자로 인정받는 캐나다의 교수는 Yusuf interview를 통해 다음과 같은 소신을 발표하였다(heartwire 2007년 3월 13일).

“What is coming through clearly is that, for sure, no benefit from DES compared with bare-metal 스텐트: Almost all data including Camenzind's as well as the one published in NEJM, suggest a 13% or higher excess in death or MI in the late period... so the report by Camenzind and Nordmann(Sweedish study) may have overstated the case, but that suggestion of harm is coming through in every analysis. We don't even know if these things(DES) prevent angina. So why on earth we are using so many of them?"

그러면 DES가 스텐트의 혈전증과 심근경색증을 증가시킬 수 있는 이유는 무엇인가, 종전의 Metal Stent는 약3개월 후에 내피세포로 덮여지며 이것은 혈전형성을 억제한다. 그러나 DES는 관상동맥에서 재협착을 발생시키는 평활근의 성장을 억제하여 재협착을 감소시킬 수 있으나 이 약물은 내피세포의 재생도 억제할 수 있으며 이것은 혈전을 유발시킬 수 있다. 또한 금속 스텐트를 덮고 있는 polymer가 혈전을 촉진시킬 가능성도 있다.

제2장의 2-5부에서 분석한 연구들의 교훈은 다음과 같이 요약할 수 있다.

1) 금속 스텐트 뿐만 아니라 약물방출 스텐트를 사용한 의례적 관상동맥확장술도 약물치료에 비해 심근경색증과 사망률은 감소시키지 못할 것이다. 그러므로 협심증환자에서 우선적으로 충분한 약물치료를 시도해보고 증상의 호전이 만족스럽지 못할 때 관상동맥확장술을 선택적으로 시행하는 것이 환자를 위한 최선의 치료일 것이다. 그리고 의사들은 관상동맥확장술을 권할 때 약물치료와 스텐트 시술의 장단점을 설명하고 환자들의 의사를 참고하여 결정해야 할 것이다.  

2) 최근에 가장 많이 사용되고 있는 약물방출 스텐트는 금속 스텐트에 비해 재협착율을 감소시킬 수 있으나 심근경색증과 사망률을 증가시킬 수 있다. 그러므로 더 많은 연구결과들이 발표될 때 까지 모든 환자에게 약물방출 스텐트를 사용하는 것 보다는 미국FDA가 추천하는 적응증(on-label)으로 제한하는 것이 더 안전할 것이다.  

3) 약물방출 스텐트가 장기적으로 내피세포의 재형성을 억제하여 혈전을 발생시킬 수 있는 것으로 보이며 약물방출 스텐트 후에 aspirin과 clopidogrel을 1년 이상 장기적으로 사용해야 할 것이며, 발치나 백내장수술 등 간단한 수술 또는 내시경 검사 등을 위해 이 약들을 중단하지 않는 것이 더 안전할 수 있다.  

현재 전 세계적으로 스텐트 시장은 연간 30억불(약 3조원)의 규모이며 회사들은 막대한 자금을 동원하여 경쟁적으로 고가의 약물방출 스텐트를 홍보하며 판매하고 있다. 미국 FDA는 1개의 관상동맥병변에 대해 1개의 DES를 사용할 것을 추천하고 있으며 무작위연구와 같이 복잡한 병변, 불안전한 환자(급성심근경색증 또는 급성관상동맥증후군)를 제외하였다. 그러나 한국에서는 이런 권고사항이 지켜지지 않고 있으며 많은 환자들에서 다수의 스텐트를 겹쳐서(over lapping) 사용되고 있다(저자는 최고 7개의 DES를 받은 환자를 진료한 경험도 있다). 이런 off-label사용시 부작용이 증가하는 것은 사실로 보인다.

BMS는 재협착율이 약 20%라는 단점은 있으나 이런 재협착은 심근경색이나 사망을 초래하지 않으며 재협착이 있어도 완전 폐쇄는 거의 발생하지 않는다. 그러므로 많은 재협착 환자들은 재시술을 하지 않고 약물치료가 가능하다. 그리고 BMS는 약 3-4개월 후에 clopidogrel같은 고가의 약을 중단할 수 있는 장점도 있다.

반면에 DES도 재협착이 발생할 수 있으며(5-10%) 6개월 후에도 나타나는 혈전증 때문에 aspirin과 clopidogrel을 지속적으로 사용해야 하는 부담과 실제임상에서 사용시 심근경색과 사망률을 증가시키는 우려가 있다. 이런 우려들이 여론화되자 미국의회(The U.S. Congress House of Representatives Committee on Oversight and Government Reform)는 DES를 제조하는 Boston Scientific과 Johnson & Johnson회사에게 DES의 off-label사용의 안전성에 대한 철저한 정보를 보고하도록 지시한 상태이다. 이런 상황을 고려할 때 앞으로 무조건 DES를 선호하는 것 보다 근거중심의학에 의해 좀 더 신중하게 선택해야 할 것이다.

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57