제3장 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 증거중심적 치료
2부 스타틴 치료의 안전성 스타틴은 허혈성심장질환이 있는 환자는 물론 당뇨병과 기타 위험인자가 있는 고위험군의 1차적 예방에도 효과적이라는 사실이 알려지면서 전 세계에서 모든 약 매출액의 1위를 차지할 정도로 많이 사용되고 있다. 그러나 2001년에 cerivastatin(Bayer 회사)이 치명적 횡문근용해(rhabdomyolysis)를 일으킬 수 있는 이유로 판매중단이 되면서 스타틴의 안전성이 큰 관심사가 되고 있다. 또한 NCEP는 심근경색과 당뇨 등 고위험군에서는 LDL-Cholesterol을 100mg%또는 70mg%까지 내릴 것을 권고하고 있으며 목표를 달성하기 위해서 대량의 스타틴을 사용하게 된다. 그러므로 atorvastatin 80mg같은 대량의 스타틴 치료의 안전성에 대한 관심도 고조되고 있다. 2007년 1월과 7월에 JACC는 스타틴 치료의 안전성에 대해 2편의 META분석을 발표하였다. 1월에 발표된 Davidson의 state-of-the-art논문에서 대량의 스타틴은 비교적 안전한편이지만 근골합병증이 0.6%이하, 간독성은 1.3%이하에서 관찰되었다고 보고하였다. 그리고 atorvastatin 80mg은 낮은 용량의 스타틴에 비해 근염과 횡문근용해율(rhabdomyolysis)이 약4배로 증가한다고 보고하였다. 7월에 발표된 META분석(JACC, 2007; 50: 409-418)은 23편의 스타틴 논문(309,506명)을 분석하였다. 이 논문에서는 스타틴 치료후 LDL-Cholesterol의 상대적 또는 절대적 강하는 간효소치의 변화(P=0.91) 또는 횡문근용해(P=0.61)와 상호관계가 없다고 보고하였다. 그러나 LDL-C의 10% 감소를 기준으로 할 때 간효소치의 상승은 스타틴의 용량과 비례한다고 보고하였다. 스타틴 치료와 암발생률은 또 하나의 관심사가 되어왔다. 이 연구에서 LDL-C의 감소는 모든 암발생률과 반비례한다고 보고하였다. 즉 LDL-C의 감소가 작을수록 암발생률은 작아진다는 것이다(Fig 1). Fig 1. LDL-Cholesterol의 절대적 감소와 모든 암발생률 .jpg) 이 연구의 결론은 다음과 같다. 간수치와 횡문근용해율은 LDL-C와 직접적 관계가 없으며 이런 합병증에는 스타틴의 종류와 약물과 약물간의 상호작용이 더 중요한 원인이다. 또 하나의 결론은 LDL-C이 많이 감소하여도 암 발생률은 증가하지 않는다. 스타틴은 흔히 사용되고 있는 약들과 심각한 약물상호작용(drug to drug intervention)이 있을 수 있다. 전체적으로 스타틴은 안전한 약들이지만 안전한 사용을 위해 부작용에 대한 올바른 이해가 필요하다. 2003년에 발표된 META분석에 의하면(44개의 연구, 16,000명) atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin은 다음과 같은 부작용을 발생시킬 수 있다. | placebo | statin | 소화기장애 | 4% | 9% | 근육통 | 1% | 4% | 신경장애 | 2% | 3% | 피부이상 | 1% | 2% | 기타 | 1% | 2% | Total | 9% | 20% |
이런 경증의 부작용은 스타틴을 중단하면 모두 사라진다. 이 연구가 발표된 후 새로운 rosuvastatin이 등장하였으며 스타틴의 부작용들이 비교되었다(Clin Ther 2001; 23: 1209-30). 이 연구에서 스타틴의 부작용은 약 3%로 집게 되었다(Fig 2). Fig 2. 스타틴의 사용과 근육통(myalgia), 근육염(myositis), 근증(myopathy), 횡문근용해(rhabdomyolysis) .jpg)
이 연구에서 rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin이 비교되었는데 부작용으로 인해 스타틴을 중단하는 비율은 2.5%에서 3.2%로 모두 유사하였다(Fig 3). 간에 대한 부작용은 간효소 수치가 정상의 3배 이상으로 상승할 때 임상적으로 유의한 것으로 알려져 있으며 이런 가능성은 약0.5%이며 스타틴의 용량이 증가할수록 그 가능성도 증가한다. 이런 부작용은 대부분 3개월 이내에 발생하며 약을 중단하면 간기능은 정상으로 돌아오며 황달이나 다른 중요한 간질환은 발생하지 않는다. 그러나 스타틴은 주로 간에서 대사됨으로 간경변증이 심한 환자에서는 스타틴의 사용이 추천되지 않는다. Fig 3. 스타틴의 부작용으로 이 약을 중단하는 환자는 약 3%이다. 
스타틴의 가장 심각한 부작용은 근증(myopathy) 또는 횡문근용해이다. 스타틴을 복용하는 환자의 약5%가 근육통을 호소하지만 CPK는 정상이며, 근염(myositis)이 있는 환자의 CPK는 정상이거나 소폭으로 증가한다. 좀 더 심각한 합병증은 근증(myopathy)인데 CPK는 정상수치의 10배 이상 증가할 수 있다. 가장 심각한 합병증은 횡문근용해(rhabdomyolysis)인데 CPK가 10,000u이상 증가할 수 있으며 치명적일 수 있다. 스타틴으로 인해 발생할 수 있는 근육병변은 Table 1에 요약되었다. Tale 1. 스타틴의 합병증으로 발생할 수 있는 근육병변의 특징 Myalgia | • Diffuse muscle discomfort | • Proximal muscles most often involved | • Creatine kinase(CK) levels may be normal or slightly elevated | • Completely reversible | Myopathy | • Muscle pain with elevated CK levels( >10Xupper limit of normal | • Predominantly effects upper limb proximal muscles | • Characteristic muscle fibre necrosis and electromyography | • Dose related | Myositis | • Occurs with or without elevated CK levels | • Characterized by muscle weakness | • Biopsy-variation in muscle fibre size with associated inflammatory cell infiltrate | • Dose related phenomenon | Rhabdomyolysis | • Characterised by muscle destruction-release of myoglobin, muscle pain, swelling and CK levels | • Myoglobin may cause acute renal failure and by inhibiting nitric oxide metabolism may cause vasoconstriction and tissue ischaemia | • Inherited muscle enzyme defects present in-25% of cases | • Can be fatal |
미국FDA에 보고된 통계에 의하면 이미 판매 금지된 cerivastatin을 제외하면 횡문근용해의 발생률은 약1만 명에 한사람이며 치명적 횡문근용해는 백만 처방당 0.58명이었다. 그러나 스타틴을 gemfibrozil과 같이 사용했을 때 그 발생률은 17(24배)로 증가하였다. 10만 명이 1년간 스타틴을 복용했을 때 그 발생률은 0.7명이지만 gemfibrozil과 같이 사용했을 때의 발생률은 21명(30배)이었다. 이 통계는 스타틴치료시 횡문근용해는 지극히 드물지만 gemfibrozil과 같이 사용시 많이 증가한다는 것을 보여준다. 뿐만 아니라 스타틴은 다른 여러 가지의 약들과도 상호작용이 있다. 그러므로 다음에는 스타틴의 약물상호작용에 대한 글을 쓰겠다. Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57 | 
그동안 Internet 접속을 못했지요.
모두 잘 돌아가는것 같습니다.