제1장 고혈압(Hypertension)의 증거 중심적 치료
 2부 고혈압 치료와 뇌졸중의 예방
그리고 고혈압 치료제의 차이점은 무엇인가? “고혈압치료에서 뇌졸중 예방에 가장 중요한 것은 수축기혈압이 얼마나 잘 떨어지느냐는 것이다.” “고혈압을 치료할 때 칼슘길차단제(amlodipine)가 뇌졸중치료에 가장 효과적으로 보고되고 있지만 이것은 칼슘차단제가 혈압강하에 가장 효과적이기 때문이다. 즉 혈압치료제의 선택보다는 혈압이 얼마나 잘 떨어지는지가 더 중요할 것이다. 그리고 당뇨가 있는 환자에서는 ACE억제제와 ARB가 가장 좋은 선택으로 보이며 심부전증 예방에는 이뇨제가 가장 효과적이며 허혈성심장질환에서는 베타차단제가 가장 중요한 혈압강하제이다. 그러나 혈압을 목표치까지 내리기위해서 거의 모든 환자가 2-3종류의 혈압강하제를 복용해야 하며 혈압이 낮을수록 더 좋은 효과를 기대할 수 있을 것이다. 즉 뇌졸중의 예방에서도 혈압은 less is more이다.” 1차적 예방 수축기혈압은 모든 연령층에서 뇌졸중의 가장 중요한 위험인자이며 40세에 69세에서 수축기 혈압이 20mmHg증가할 때 뇌졸중 사망률은 2배로 증가한다(Lancet 2002; 360: 1903-1913)(Fig 1A). 이 연구는 근100만 명의 백인에서 얻은 연구결과이지만 42만 명의 아시아인의 연구결과도 백인과 같이 수축기혈압의 증가는 뇌졸중의 사망률을 급격히 증가시킨다(J Hyperten 2003; 21: 707-716, Hypertension 2003; 42: 69-75)(Fig 1B). Fig 1. 백인(A)과 아시아인(B)에서 평상시 수축기 혈압과 뇌졸중 사망률의 연령별 비교 .jpg)
StartFragment Age-specific relations of systolic blood pressure with stroke mortality (A) in 61 cohorts (n=958 074; 70% of participants from Europe, 20% from North America or Australia, and 10% from Japan and China) and with fatal and nonfatal stroke (B) in 37 cohorts (n=425 325; 17% of participants from Australia and New Zealand and 73% from Asian countries). This figure illustrates the universal dependence of the stroke risk on blood pressure. Reproduced with permission from references 18 and 19, respectively. StartFragment 2005년에 Staessen은 고혈압치료와 뇌졸중예방에 대한 연구결과들을 META-분석하였다(Hypertension RES 2005; 46: 386-392)(Fig 2). 이 분석에 의하면 칼슘길차단제(CCBs)는 이뇨제와 베타차단제에 비해 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 발생률을 14%감소시켰으며(P<0.001) 안지오텐신차단제(All ARBs)는 16%감소시켰다(P<0.001). 그러나 ACE억제제(All ACEIs)는 이뇨제와 베타차단제에 비해 뇌졸중 발생률이 10%증가하였다(P=0.03). 이 모든 연구결과를 비교할 때 새로운 약들은 이뇨제와 베타차단제에 비해 뇌졸중이 7%감소하였다(P=0.005). Fig 2. 새로나온 고혈압치료제(CCB, ACEI, ARB)와 기존의 치료제(이뇨제와 베타차단제)의 뇌졸중 예방효과 비교 .jpg)
Effects of blood pressure lowering treatment on fatal and nonfatal stroke in actively controlled trials comparing new with old (diuretics and or ß-blockers) antihypertensive drugs. Dox indicates the -blocker doxazosin. , odds ratios in individual trials with a size proportional to the inverse of the variance of the odds ratios. — and , 95% CIs for individual trials and summary statistics, respectively. Pooled estimates were computed from a random-effect model in case of significant heterogeneity and otherwise from fixed-effect models. ¦, position of the point estimate of the pooled effect size for all trials combined. ASCOT-BPLA and FEVER indicate the blood-pressure lowering arm of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial38 and the Felodipine Event Reduction Trial,39 respectively. The other trial acronyms are given in references 34 and 35. StartFragment 2차적 예방 이 META-분석에 의하면 뇌졸중이 이미 발생한 환자들의 2차적 예방에서 고혈압치료는 뇌졸중의 재발을 34%감소시킨다(Fig 3). 이 분석에서 이뇨제는 placebo나 치료를 하지 않은 군에 비해 뇌졸중을 37%(P=0.34) 감소시켰으며 ACEI와 ARB는 8%감소시켰으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 그러나 모든 환자를 종합하면(All trials) 이뇨제와 ACEI, ARB는 뇌졸중의 재발률을 24%(P<0.005) 감소시켰다. Fig 3. 뇌졸중의 2차적 예방을 위한 치료에서 이뇨제(All diuretics)와 레닌 안지오텐신 억제제(All RAS inhibitors)를 대조군(placebo 또는 no treatment)과 비교한 결과 .jpg)
StartFragment
Effects of blood pressure lowering on fatal and nonfatal recurrent stroke. , odds ratios in individual trials with a size proportional to the inverse of the variance of the odds ratios. — and , 95% CIs for individual trials and summary statistics, respectively. Pooled estimates were computed from a random-effect model in case of significant heterogeneity and otherwise from fixed-effect models. ¦, position of the point estimate of the pooled effect size for all trials combined. The individual studies were: Carter’s trial47; the Hypertension-Stroke Cooperative Study (HSCG)41; the Dutch TIA Trial42; the Tenormin after Stroke and TIA Trial (TEST)43; PATS; PROGRESS – monotherapy (PROGRESS/Per) and combined therapy (PROGRESS/Com) arms45; and HOPE.46
이 연구결과들을 비교해보면 뇌졸중의 예방은 혈압강하제의 종류에 따라 작은 차이가 있을 수 있으나 가장 중요한 것은 혈압의 감소로 보인다. 즉 어떤 약을 사용하든지 혈압이 많이 내려 갈수록 뇌졸중 발생률이 더 감소한다(Fig 4). Fig 4. ACE억제제와 칼슘길차단제 치료에서 혈압강하의 정도와 뇌졸중 발생률(Odds ratio) 
StartFragment Relation between odds ratios for stroke and differences in achieved systolic blood pressure between randomized groups in trials with experimental treatment based on ACEIs (A) or CCBs (B). , individual trials and have a diameter proportional to the inverse of the variance of the odds ratios in individual trials. The metaregression lines are represented with 95% CIs. Reproduced with permission from reference 37.
이 분석은 ACE억제제와 칼슘길차단제 모두에서 혈압강하 효과가 클수록 뇌졸중 발생률이 감소한다는 것을 보여준다. 그러나 같은 수준의 혈압감소를 비교할 때 칼슘길차단제군에서 뇌졸중 감소율이 약 14%(P=0.042) 감소한다고 보고되었다. 2006년에는 ALLHAT연구의 사후분석(post-hoc analysis) 결과가 발표되었다(Hypertension 2006; 48: 374-384). 이 연구는 ALLHAT연구의 CCB(amlodipine)와 ACEI(lisinopril)군을 비교하였다. 이 환자들을 평균 4.6년간 추적한 결과 1차적 목표(관상동맥질환과 그 사망률)에는 차이가 없었으나 심부전증은 lisinopril군에서 유의하게 낮았으며(Fig 5) 뇌졸중의 발생률은 amlodipine군에서 23% 감소하였다(RR 1.23, 95% CI; 1.08-1.41, Fig 6).  Fig 5. Amlodipine과 Lisinopril군에서 심부전증(HF)의 발생률
Fig 6. Amlodipine군과 Lisinopril군에서 뇌졸중의 발생률 
이 그림은 거의 모든 하위분석군에서 뇌졸중 발생률이 amlodipine군에서 감소하였음을 보여준다. 저자들은 이 차이의 일부는 ACE억제제군에 비해 CCB군에서 수축기혈압이 1.3mmHg에서 3.9mmHg더 낮았기 때문이라고 설명하고 있다.
2006년에 Hypertension은 Amlodipine이 Lisinopril보다 더 좋은가? 라는 제목으로 논설문을 발표하였다(Hypertension, 2006; 48: 359-361). 그동안 CCB를 좋게 평가해온 Staessen은 그동안 발표된 논문들을 META-분석하면서 고혈압 치료제들을 비교하였다(Table 1). 이 분석에 의하면 관상동맥질환의 예방에는 amlodipine과 이뇨제/베타차단제 또는 ACEI의 차이는 없었으나 amlodipine이 ARB에 비해 더 우수하다고 평하였다. 그러나 반대로 뇌졸중의 예방에는 amlodipine이 이뇨제/베타차단제, ACE억제제, 안지오텐신Ⅱ 차단제보다 더 차단제보다 더 우수하다고 보고하였다.
Table 1. Amlodipine과 기타 고혈압치료제를 사용시 심근경색증과 뇌졸중발생률의 비교 Comparator
| Trial
| N
| Coronary Heart Disease
| Stroke
| OR (95% CI)
| P
| OR (95% CI)
| P
| Versus placebo | PREVENT | 825 | | | | | CAMELOT | 1318 | 0.69 (0.49 to 0.97) | 0.031 | 0.60 (0.36 to 0.98) | 0.038 | IDNT | 1136 | | | | | Versus diuretics/ß-blockers | ALLHAT | 24309 | | | | | ASCOT | 19257 | 0.96 (0.89 to 1.03) | 0.26 | 0.86 (0.78 to 0.95) | 0.002 | Versus ACE inhibitors | ALLHAT | 18102 | | | | | CAMELOT | 1336 | 1.01 (0.91 to 1.12) | 0.89 | 0.82 (0.71 to 0.94) | 0.004 | Versus angiotensin II receptor blockers | IDNT | 1146 | | | | | VALUE | 15245 | 0.82 (0.71 to 0.96) | 0.009 | 0.84 (0.72 to 0.99) | 0.032 |
| N indicates the number of patients included from each trial; OR, odds ratio. Pooled ORs with 95% CIs were computed from the number of events (amlodipine/reference) and the number of patients per group randomly assigned in each trial by use of stratified 2x2 contingency tables. Coronary heart disease included coronary mortality and acute myocardial infarction in ALLHAT and ASCOT; fatal and nonfatal myocardial infarction in CAMELOT, IDNT, PREVENT, and VALUE; and nonfatal myocardial infarction in CAMELOT. |
이 연구에서 환자들은 평균 2.5개의 혈압강하제를 복용하였으며 amlodipine을 단독으로 복용한 환자는 15%, atenolol을 단독으로 복용한 군은 9%에 불과하였다. 이 연구결과는 CCB(dihydropyridine계)와 ACE차단제를 같이 사용하는 것이 베타차단제와 이뇨제를 같이 사용하는 것 보다 뇌졸중 예방에 더 유효할 것이라는 것을 보여준다. CCB와 ACE차단제가 더 좋은 결과를 초래한데는 두가지의 이유가 있다. 첫째로 CCB/ACEI군에서 특히 처음 1년간 적지만 혈압이 유의하게 낮았다는 사실이다. 또 하나의 이유로는 팔의 혈압보다 중앙동맥 혈압(central systolic pressure, CSP)이 CCB/ACEI군에서 더 낮았다는 것이다. 나이가 증가할수록 동맥은 탄력성을 잃으며 경직성이 증가 하면서 CSP가 팔의 혈압보다 더 높아진다. 그런데 CCB와 ACEI는 동맥을 확장시키면서 탄력성을 증가시키고 상대적으로 CSP가 더 낮아진다(CAFE Study). 이 연구들의 교훈은 다음과 같이 요약할 수 있다. 1) 뇌졸중의 예방에서 가장 중요한 것은 수축기혈압을 목표치까지 충분히 저하시키는 것이다. 2) 뇌졸중의 예방에서 amlodipine같은 dihydropyridine계열의 칼슘길차단제가 가장 효과적으로 보인다. 그러나 이것은 CCB의 혈압외 효과(beyond blood pressure effect)보다는 CCB가 수축기 혈압을 가장 많이 강하시키기 때문일 것이다. 3) ACE억제제 또는 선택적 angiotension차단제(ARB)는 당뇨병예방에 가장 효과적이며 당뇨환자에서 사망률을 감소시키고 만성신부전증을 예방하는 등 좋은 혈압외 효과가 있다. 4) 이뇨제는 가장 저가이면서 좋은 혈압강하효과를 나타내며 베타차단제와 같이 사용할 때 좋은 효과를 기대할 수 있다. 뿐만 아니라 이뇨제는 CCB와 ACE억제제와 같이 사용할 때도 우수한 효과를 기대할 수 있다. 5) 베타차단제는 심근경색과 협심증환자에서 좋은 심장보호효과가 있다. 결론적으로 뇌졸중의 예방에서 가장 중요한 것은 혈압을 충분히 저하시키는 것이며 필요하면 2내지 4종류의 혈압약을 병용해야 한다. 거의 모든 다국적 메가 연구에서 수축기 혈압이 3-5mmHg낮을 때 유의한 임상적 효과가 나타난다. 그러므로 의사들은 치료목표에 도달하도록 최선을 다해야 할 것이다. 물론 혈압약에는 특성과 장단점이 있는 것은 사실이다. 그러나 저자의 의견은 혈압의 선택보다는 혈압이 어디까지 내려가는지가 더 중요하다. 그러므로 환자의 상태에 따라 좋은 선택을 하고 혈압을 목표치까지 저하시킴으로써 최선의 결과를 얻을 수 있을 것이다 Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57 | 
