뇌졸중의 예방과 치료

Clopidogrel의 임상적 적용

"Clopidogrel은 관상동맥확장술(stent), 급성심근경색증, 불안정성 협심증에서 심혈관질환 사고율을 감소시킨다. 그러나 심혈관질환이 없는 사람에서는 예방효과의 증거는 없다“

혈전은 동맥의 죽종(atheroma)의 파열로 시작하며 ADP와 TXA₂(thromboxane A₂)가 중요한 역할을 한다. Aspirin은 TXA₂의 합성을 방지하는 반면 clopidogrel은 ADP를 차단하여 혈전형성을 억제한다. 그 결과 혈소판의 GPⅡb/Ⅲa 수용체를 차단하여 혈소판의 응집과 집착을 억제하여 혈전을 억제한다(Fig 3).

Fig 3. ADP와 TXA₂는 GPⅡb/Ⅲa 수용체를 활성화시켜 혈소판을 응집시키고 혈전을 일으킨다. Clopidogrel과 Ticlopicline은 ADP를 억제시켜 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 활성화를 억제한다.

 

1) 관상동맥 스텐트(stent) 시술 후 Clopidogrel을 언제 중단 할 수 있나?

관상동맥 확장술(PCI) 특히 스텐트 시술을 받는 환자는 aspirin과 clopidogrel을 시술전과 시술후 6개월에서 12개월 계속해야 한다. 그러나 clopidogrel을 언제 중단할 수 있는지는 확실하지 않다. 최근 JAMA는 약물방출성 스텐트(DES)를 받은 군에서는 6개월 후와 12개월 후에 clopidogrel을 중단한 환자에서 계속 복용한 환자에 비해 스텐트 혈전증과 사망률이 유의하게 증가하였다고 보고하였다. 그러나 약물은 방출하지 않는 bare metal stent(BMS)에서는 이런 차이가 관찰되지 않았다. 이 보고는 후향성 관찰에 의한 것이므로 앞으로 무작위 연구가 필요하겠지만 이런 연구는 윤리적 이유로 시행하기가 어려울 것으로 보이며 더 많은 증거가 제시될 때 까지는 1년 이상 clopidogrel을 계속 사용하는 것이 현명할 것으로 보인다. DES는 평활근육의 성장을 억제함으로써 재협착율을 감소시키지만 내피세포의 성장도 억제하여 이런 결과가 올 수 있을 것이다.
 

2) Clopidogrel과 급상관상동맥증후군(불안정성 협심증)

2001년에 급성관상동맥증후군 환자에서 aspirin과 clopidogrel을 복용한 군과 aspirin과 placebo를 받은 군을 비교해 본 결과 심혈관질환 사망자, 심근경색증, 뇌경색증은 전자에서 9.3%, 후자에서 11.4%(RR 0.80, 95% CI 0.72-0.90, P< 0.001)로 clopidogrel군에서 유의하게 감소하였다. 이것은 clopidogrel을 받은 환자의 50명중 1명에서 심혈관질환 사고를 예방할 수 있었음을 의미한다. 그 외에도 2차적 목표(지속되는 허혈현상, 심부전증, 관상동맥확장술)도 clopidogrel군에서 유의하게 감소하였다. 그러나 심한 출혈은 clopidogrel군에서 더 많았다. 그러므로 ST segment의 상승이 없는 급성관상동맥 중후군(불안정성 협심증) 환자는 스텐트를 받지 않아도 aspirin과 clopidogrel을 같이 복용하는 것이 추천된다.
 

3) Clopidogrel과 급성심근경색증후군

2005년 NEJM에 발표된 COMMIT연구에 의하면 심근경색 환자에서 aspirin과 clopidogrel을 4주간 투여 받은 환자에서 aspirin과 placebo를 받은 군에 비해 심근경색의 재발, 뇌졸중 사망이 유의하게 감소하였다(9%감소, 95% CI 3-14%, P=0.002). 그리고 총 사망률도 aspirin-clopidogrel 군에서 7.5%, aspirin-placebo군에서 8.1%로 7%감소하였다(95% CI 1-13%, P=0.03). 그러므로 모든 급성심근경색증 환자는 당분간 aspirin과 clopidogrel을 같이 사용할 필요가 있다. 그러나 이 연구에서 clopidogrel을 단독으로 투여시 aspirin보다 더 좋은지는 연구되지 않았으므로 가능하면 clopidogrel과 aspirin을 같이 사용하는 것이 추천된다. 그리고 clopidogrel을 얼마나 장기간 투여해야 하는지는 규명되지 않았으나 6개월에서 1년은 계속하는 것이 좋을 것으로 보인다.
 

4) Clopidogrel과 관상동맥질환 고위험군

Clopidogrel은 PCI를 시행 후 또는 급성관상동맥 증후군에서 심혈관 합병증을 감소시킬 수 있음이 확실하다. 그러므로 심혈관질환이 발생하지 않았거나 증상이 없는 환자에서도 심혈관질환을 예방할 수 있을 것이라는 기대가 가능하다. 그러나 2006년 3월에 발표된 연구(3월 12일, New England Journal of Medicine)에 의하면 clopidogrel은 이런 환자에서는 심혈관질환을 예방할 수 없는 것으로 나타났다.

이 연구에서 15,603명의 임상적으로 심혈관질환이 있거나 여러개의 위험인자를 가진 환자를 무작위로 선정하여 aspirin(75-162mg)과 clopidogrel(75mg)을 주고 aspirin과 placebo를 준 군과 28개월간 연구하였다.

1차적 목표(심근경색증, 뇌졸중, 심혈관질환 사망)는 clopidogrel군에서 6.8%, aspirin군에서 7.3%(RR, 0.93 CI 0.83-1.05; P= .22)로 양군간에 차이가 없었다. 2차적 목표에서도 양군 간에 차이는 없었으나 심한출혈은 clopidogrel과 aspirin군에서 다소 많았다(1.7% vs 1.3%, RR, 1.25; 95% CI, 0.97-1.61; P= .09).

심혈관질환이 없는 환자의 하위군 분석(subgroup)에서는 1차적 목표(6.6% vs 5.5%, RR, 1.2; 95% CI, 0.91-1.59; P= .20)에 양군 간의 차이가 없었으며 심혈관질환 사망률(3.9% vs 2.2%; P= .01)은 clopidogrel군에서 더 높았다. 그러나 심혈관질환과 증상이 있는 환자에서는 사망률이 clopidogrel에서 6.9%, placebo군에서 7.9%로 clopidogrel군에서 낮았다(RR, 0.88; 95% CI, 0.77-0.998; P= .046).

결론적으로 심혈관질환의 위험인자는 다수 있으나 임상적으로 심혈관질환의 증상이 없는 환자에서는 clopidogrel이 aspirin에 비해 위험률을 감소시킬 수 없다. 그러나 심혈관질환이 발생한 사람에서는 clopidogrel이 심혈관질환 합병증을 소폭으로 감소시킬 수 있을 것으로 보인다. 그러므로 고혈압, 흡연, 고지혈증, 당뇨가 1개 이상 있으나 임상적으로 심혈관질환(심근경색증, 협심증, 뇌졸중, 말초동맥협착증 등)이 없는 사람에서는 aspirin에 clopidogrel을 반드시 추가할 필요는 없을 것이다.

Clopidogrel은 고가의 약이지만 1일 1회 복용하는 편리한 약이며 aspirin과 같이 사용했을 때 출혈의 가능성을 소폭으로 증가시키는 것 외에는 거의 부작용이 없다. 그러므로 aspirin을 필요로 하는 환자가 위장장애나 알레르기로 aspirin을 사용할 수 없을 때 좋은 대안이 될 수 있다

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57