제1장 고혈압(Hypertension)의 근거 중심적 치료

5부 고혈압치료에서 가장 중요한 것은 혈압인가? 약물의 선택인가?

 “고혈압치료에서 약물의 선택보다 더 중요한 것은 혈압을 목표치까지 강하시키는 것이다. 즉 less is more이다. 그러나 환자의 상태에 따라 더 좋은 선택이 있을 수 있다. 뇌졸중의 예방에는 칼슘길차단제가 가장 효과적일 것이다. 그러나 당뇨병과 당뇨병의 합병증을 위해서는 ACE억제제 또는 안지오텐신차단제(ARB)가 가장 효과적이다. 심부전증을 위해서는 이뇨제와 ACEI 또는 ARB가 가장 효과적이지만 허혈성심장질환 환자에서는 베타차단제가 가장 중요한 약이다. 그러므로 환자의 상태와 고혈압치료제의 특성을 고려하여 치료함으로써 최상의 효과를 얻을 수 있을 것이다.”

미국의 NIH가 지원한 SHEP와 ALLHAT연구에 이어 제약회사들이 주도한 연구(SYST-EUR, HOPE, LIFE, ASCOT 등)들이 발표되면서 기존의 약(이뇨제, 베타차단제)에 비해 새로운 약들 즉 CCB, ACE차단제, 선택적 안지오텐신Ⅱ차단제-ARB가 더 우수하다는 연구들이 발표되었다. 그러나 이미 지적한 바와 같이 거의 모든 연구에서 혈압이 목표치에(140/90이하) 도달하는 비율은 약50에서 60%에 불과하며 혈압은 낮을수록 합병증이 더 감소하는 것이 사실이다.

ALLHAT연구에서 목표에 도달한 환자의 비율은 이뇨제군에서 57.8%, amlodipine군에서 55.2%, lisinopril군에서 50.6%였으며 6년간의 평균 혈압 특히 1-2년간의 조기 혈압이 이뇨제군에서 가장 낮았으며 심부전증의 발생률도 이뇨제군에서 가장 낮았다.

Losartan과 atenolol을 비교한 LIFE연구에서 losartan이 뇌졸중을 25%나 감소시키고 새로운 당뇨병도 25%감소시켰으며 당뇨가 있는 환자에서는 총 사망률을 39%나 감소시켰다. 이 연구에서도 losartan군에서 목표치에 도달한 환자는 50%였으나 atenolol군에서는 43%였다. 그러므로 뇌졸중 발생률이 낮은 이유의 하나는 혈압이 낮았기 때문으로 보인다. 또 하나의 가능성은 이 연구는 심전도에 좌심실비대가 있는 환자를 대상으로 하였으며 좌심실비대가 비교적 심할 때 이런 소견이 나타나며 ARB와 ACE억제제가 좌심실비대에 가장 효과적인 약이다. 그러므로 이런 선택된 환자에서 ARB가 이뇨제와 베타차단제에 비해 더 좋은 결과를 얻는 것은 어느 정도 예측이 가능한 사실일 것이다.

혈압강하의 중요성을 보여주는 또 하나의 연구는 ARB인 valsartan과 amlodipine을 비교한 VALUE연구이다(Lancet. 2004; 363: 2022-2031). 이 연구에서 양군 간에 1차 목표(관상동맥질환과 그 사망률)에는 차이가 없었으나 당뇨병의 발생률은 valsartan군에서 13%, amlodipine군에서 16%였다. 그럼에도 불구하고 심근경색 발생률은 valsartan군에서 더 높았다. 그러나 이 연구에서 특히 1개월 이내에 수축기 혈압은 valsartan군에서 4.0±2.1mmHg 더 높았다. 그러므로 이 수축기 혈압의 차이가 심근경색증발생률을 차별화 할 수 있다고 볼 수 있을 것이다. 그러나 2006년 Circulation에 발표된 논문에 의하면 ARB가 심근경색을 증가시킬 수 있다는 ARB-MI Paradox의 가능성이 제시되면서 적지 않은 논쟁이 발생하고 있다(Circulation 2006; 114: 835-854).

수축기 혈압이 valsartan군에서 약간 높았으나 심부전증과 새로 발생하는 당뇨병은 valsartan군에서 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 이 연구결과에서 혈압강하제는 혈압외 효과가(beyond blood pressure effects) 있을 수 있으며 환자의 상태에 따라 현명한 선택을 해야 하는 필요성을 보여준다. 다음으로 ASCOT연구도 혈압은 낮으면 낮을수록 좋다는 사실과 혈압 약의 종류에 따라 다른 결과가 나올 수 있다는 것을 보여주고 있다(Lancet. 2005; 366: 895-906, Lancet. 2005; 366: 907-913). 이 연구는 오래된 atenolol과 이뇨제를 비교적 신약인 amlodipine과 ACE억제제인 perindopril을 비교하였는데 뇌졸중과 심혈관질환 발생률이 amlodipine/perindopril군에서 낮았다. 그러나 치료시작 후 3개월 후에 atenolol군에 비해 amlodipine군에서 평균 수축기 혈압은 5.9mmHg, 6년 후에는 수축기 혈압이 2.7mmHg낮았다. 그러므로 value에서와 같이 이 ASCOT연구의 결과도 amlodipine/perindopril군에서 혈압강하효과가 더 좋았으며 이것이 더 좋은 결과를 초례했다고 볼 수 있다.

고혈압치료에서 인종적차이가 있을 수 있다. ALLHAT연구에서는 백인에 비해 흑인들의 혈압 조절이 더 어렵고 합병증도 더 많다는 사실이 입증되었으며 이뇨제가 흑인에서 더 효과적이라는 사실도 밝혀졌다. 그러므로 동양인도 백인이나 흑인과는 다를 수 있으며 염분섭취가 많은 한국인에서 이뇨제가 더 효과적일 수 있다는 추측도 가능하다.

고혈압강하제의 장단점 

1) ALLHAT연구에 의하면 이뇨제는 가장 저렴하고 특히 심부전증 예방에 가장 효과적이지만 혈당을 소폭으로 증가시키는 단점이 있다. 그러나 이것이 관상동맥질환이나 뇌졸중을 증가시키지는 않았다. 그러나 이 연구가 약 5년 후에 종결되었기 때문에 더 장기간 복용할 때 문제가 될 수 있는지는 알 수 없다. 이뇨제는 특히 칼슘길차단제와 ACE억제제 또는 안지오텐신 차단제와 같이 사용할 때 혈압강하 효과가 우수하다.  

2) 칼슘길차단제(CCB)

칼슘길차단제는 amlodipine, nifedipine, nitrendipine, felodipine, lacidipine, cinalong같은 dihydropyridine(DHP)과 diltiazem, verapamil같은 non-DHP CCB로 분류된다. 이 양군 간의 중요한 차이는 non-DHP CCB는 sinus node에 작용하여 심박동수를 감소시키는 것이다. 

◉DHP 칼슘길차단제

DHP CCB는 혈압을 가장 신속하고 확실하게 강하시켜 뇌졸중 예방에 가장 효과적이라는 장점이 있다. ALLHA연구에서도 뇌졸중은 허혈성심장질환이 있는 군에서 amlodipine과 lisinopril을 비교 했을 때 amlodipine군에서 31%감소하였으며(P=0.04) 허혈성심장질환이 없는 군에서는 20%감소하였다(P=0.03). 특히 흑인에서는 백인에 비해 혈압이 더 높았으며 뇌졸중이 더 많이 발생하였으나 amlodipine군에서 뇌졸중이 63%나 감소하였다. 특히 노인에서 CCB(nitrendipine)가 뇌졸중 예방에 효과적이었다(SYST-EUR연구).

또한 CCB는 협심증환자의 증상을 호전시키는데 효과적이다(CAMELOT JAMA 2004; 292:2217-2226). 이 연구에서는 혈압이 정상인 협심증환자에서 amlodipine과 enalapril을 비교하였는데 1차적 목표인 허혈성심장질환과 사망률에는 차이가 없었으나 협심증으로 인한 입원율과 관상동맥확장술(PCI)은 amlodipine군에서 유의하게 감소하였다. 그러므로 협심증이 있는 고혈압환자에서는 베타차단제와 더불어 CCB를 우선적으로 사용해야 할 것이다.

그러나 CCB의 단점은 심근경색증, 심부전과 당뇨병을 예방하는 효과가 없다는 것이다. ACTON연구는 관상동맥질환 환자에서 대표적 DHP CCB인 nifedipine GIT(Adalat Oros)와 placebo를 비교하였다. 이 연구에서 nifedipine은 placebo에 비해 총 사망률, 심근경색증, 심부전증, 뇌졸중을 감소시키지 못하였으나 관상동맥 우회로수술과 PCI같은 soft-endpoint를 감소시켰다. 이것은 CCB가 협심증 증상(흉통)에 효과가 있다는 것을 의미한다. 그러나 연구 시작시 혈압이 140/90mmHg이상인 군에서는 nifedipine군에서 결과가 더 좋았으며 이것은 혈압강하의 결과로 볼 수 있으며 이 연구에서 nifedipine의 혈압 외 효과(beyond blood pressure effect)는 입증되지 않았다.

◉Non-DHP 칼슘길차단제

Non-DHP CCB도 고혈압과 협심증환자에서 그 효과가 입증된 약들이다. DHP CCB는 심박동수에 중립적이거나 증가시키는 경향이 있지만 diltiazem과 verapamil은 심박동수를 유의하게 감소시킨다. 그러므로 심박동수가 빠른 환자에서는 DHP-CCB에 비해 더 효과적일 수 있다. 또한 COPD로 베타차단제를 사용할 수 없을 때 좋은 대안이 될 수 있다. 그러나 INVEST연구는 관상동맥질환 환자에서 verapamil을 ACE차단제와 같이 사용했을 때 베타차단제와 이뇨제를 같이 사용한 군에 비해 혈압외 효과를 입증하지 못하였다. 그러므로 CCB가 혈압강하 효과이상의 좋은 효과가 있다는 증거는 찾아보기 어렵다.

3) Renin-angiotensin system을 차단하는 ACE억제제와 안지오텐신Ⅱ차단제는 비교적 약한 혈압강하제이지만 장점은 심부전증과 당뇨를 예방하고 평활근 증식을 억제함으로써 심장비대를 예방하는 효과가 있다는 것이다. ACE차단제는 매우 효과적이지만 마른기침을 유발하기 때문에 많은 환자가 사용할 수 없다.

가장 최근에 등장한 고혈압치료제는 안지오텐신 수용체1을 선택적으로 차단하는 Angiotension Receptor Blocker(ARB)이다. 많은 의사들은 ARB는 기침을 유발하지 않는 ACE억제제로 생각하면서 세계적으로 가장 많이 사용되는 고혈압치료제이다. 그러나 최근에 ARB가 ACE억제제에 비해 효과가 미흡할 뿐만 아니라 심근경색증을 증가시킨다는 소위 ARB-MI Paradox설이 제시되어 파장을 일으키고 있다(Circulation, 2006; 114: 838-854). 이 설에 의하면 ARB는 안지오텐신Ⅱ의 혈중농도를 증가 시키는데 이것이 차단되지 않은 수용체 2를 자극하여 좋지 않은 결과를 줄 수 있다는 것이다.

이 논문에 발표된 내용으로 Table 1은 ACE억제제와 placebo 또는 ARB가 아닌 다른 혈압강하제를 비교분석 한 것이다. ACE억제제는 총사망률(Global Death), 심혈관질환 사망률(CV Death), 심근경색증(MI)을 유의하게 감소시켰다.

Table 1. ACE억제제와 placebo 또는 기타 고혈압치료제의 비교

이 Table이 보여주듯이 ACEI는 placebo에 비해 총사망률(global death)은 12%, 심혈관질환 사망률은 16%, 뇌졸중은 17%, 심근경색증은 12% 유의하게 감소시켰다. ARB가 아닌 다른 약과 비교했을 때도 총사망률은 10%, 심혈관질환 사망률은 13%, 심근경색증은 16% 유의하게 감소시켰다.

Fig 1은 그동안 고혈압치료에 대해 대규모 분석을 해온 BPLTTC의 data를 이 논문이 인용한 것이다. ACE억제제는 기타 약에 비해 뇌졸중은 감소시키지 못했으나(1%) 심부전을 10%, 관상동맥질환을 9%유의하게 감소시켰다. 반면 ARB는 뇌졸중과 심부전증을 감소시키지 못했으며 관상동맥질환은 증가하는 경향을 보였다. 그리고 ACE억제제와 ARB를 비교하면 뇌졸중과 심부전증에 차이는 없었으나 관상동맥질환 발생률은 ARB에서 유의하게 증가하는 것으로 나왔다.

Fig 1. ACE억제제와 ARB의 비교

물론 ARB의 국제적 연구에 주도했던 연구자들은 이 분석에 동의하지 않고 있으며 반론을 제시하고 있다. 그러나 ARB와 ACE억제제의 효과가 동일하지 않다는 가능성은 충분히 있으며 ARB가 과연 심근경색을 증가시키는지에 대해서는 앞으로 더 많은 연구결과를 지켜보아야 할 것이다.

4) ASCOT연구의 결과로 베타차단제는 합병증이 없는 고혈압환자의 1차적 치료제로는 추천되지 않는다. 그러나 허혈성 심장질환 또는 심부전증이 있는 환자에서는 우선적으로 사용하여야 할 약이다. 그리고 교감신경의 활성화와 불안증으로 빈맥과 심계항진을 호소하는 환자에게는 증상을 호전시키는 장점이 있다.  

5) 알파차단제는 심부전증을 증가 시킬 수 있으므로 1차적 치료제로서는 추천되지 않는다. 그러나 전립선 비대증 환자에는 필요한 약이며 이상의 네가지 약을 사용함에도 혈압이 목표치에 도달하지 않을 때 도움이 된다.

Table 2에는 저자가 생각하는 고혈압치료제의 장단점이 정리되었다. 

Table 2. 중요 혈압강하제의 비교

우리에게는 다양하고 효과적인 약들이 있으며 환자의 상태와 그 약들의 장단점을 잘 헤아려서 좋은 선택을 할 필요가 있다. 또 하나의 기억할 사항은 가장 중요한 것은 수축기 혈압과 맥압(수축기 혈압-이완기 혈압)이며 수축기 혈압을 140mmHg이하로 유지하고 맥압도 60mmHg이하로 감소시키는 것이다. JNC-7은 당뇨가 있거나 만성신질환이 있는 환자에서는 수축기 혈압을 130mmHg이하로 유지 할 것을 권장하고 있다. 그리고 아직 입증되지는 않았지만 관상동맥질환이나 심부전증환자에서는 수축기 혈압을 120mmHg까지 저하 시키는 것이 바람직할 것이다.

결론적으로 혈압치료에서 가장 중요한 것은 약의 선택보다는 혈압을 목표치까지 내리는 것이다. 그러나 환자의 과거력(심장질환, 뇌졸중, 당뇨병, 심부전증 등)을 충분히 고려하여 최선의 선택을 함으로써 더 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다. 그리고 혈압의 목표치를 도달하기 위해서는 한가지 약을 대량으로 사용하는 것보다 2-3가지 이상의 혈압 약을 병용하는 것이 더 효과적이라는 사실을 잊지 말아야 할 것이다

Editor's Note: Original Article by 이종구 교수*57